Tarihi kesin olarak bilinmemekle beraber, ilçenin eski bir yerleşim birimi olduğu, tarihinin M.Ö 3000 yıllarına kadar ulaştığı tahmin edilmektedir. İlçenin eski adı Malakopi'dir.
Derinkuyu'nun ilk yerlileri Asur kolonilerine kadar uzanır. İlçede Roma ve Bizans döneminden kalma kalıntılar vardır. İlçe Kapadokya bölgesinde yer almaktadır.
Türkler 1071 Malazgirt Meydan Muharebesi'nden sonra gelmeye başlamışlar, ilçenin doğusundaki Çekme, Kızılören, Şemşili, Bölören, Topaleyüp ve Melizlik yaylalarına yerleşerek hayvancılıkla geçimlerini sağlamaya çalışmışlardır. İlçenin bugünkü adı olan "Derinkuyu" halkın içme suyunu 60-70 metre derinliğindeki kuyulardan temin etmesinden dolayı verilmiştir.
Kapadokya'nın 36 yeraltı şehrinin en büyük yeraltı şehri olan Derinkuyu yeraltı şehri 1967 yılında turizme açılmış olup, 8 katlıdır. Derinkuyu İlçesinde Bizans döneminden kalma Aya Maryeros Yeraltı Manastırı'nın dünyada akıl hastanesi olarak kullanılan ilk yer olduğu bilinmektedir.
İlçede Osmanlı döneminden kalma Aziz Theodoros Trion Kilisesi (Üzümlü Kilise) ve Baş Melekler Kilisesi bulunmaktadır. Baş Melekler Kilisesi daha sonra 1924 yılında ibadete kapatılmış 1949 yılında Derinkuyulu Tahsin Ertaş tarafından satın alınarak Diyanet İşleri Başkanlığı'na bağışlanıp camiye dönüştürülmüştür. Günümüzde Derinkuyu Cumhuriyet Camii olarak kullanılmaktadır.
Nevşehir ilinin güneyinde yer alan Derinkuyu ilçesinin güneyinde Niğde; doğusunda Kayseri, Yeşilhisar; kuzeydoğusunda Ürgüp, kuzeybatısında Acıgöl; kuzeyinde Nevşehir, batısında Aksaray ili bulunmaktadır.
Niğde-Nevşehir karayolu üzerinde bulunan ilçe Nevşehir'e 30 km, Niğde'ye 50 km, Kayseri'ye 110 km, Aksaray'a 80 km uzaklıkta olup bu illerin tümüne ilçenin direkt karayolu bağlantısı bulunmaktadır.
İlçenin yüzölçümü 445 km², rakımı 1.300 metredir.
İlçe; Erciyes, Hasan Dağı ve Melendiz Dağları arasında volkanik çanak şeklinde bulunan Misli Ovasının içinde yer alır. Toprak kumlu olup, volkanik faaliyetlerin sona ermesi, yağmur ve rüzgâr ile erozyon etkisi oldukça kuvvetlidir. Arazi genellikle düz olup, ormanlık alan bulunmamaktadır.Akarsu ve gölü olmayan ilçede geniş yeraltı su kaynakları mevcuttur.Bitki örtüsü, ilkbahar yağışları ile yeşeren yaz ortalarında kuruyan, cılız otlardan oluşan bozkırdır.
Türkiye'nin en ilginç koruluk ve sanatsal parklarından biri olan Hakkı Atamulu Kültür Parkı da buradadır. Devasa bir Atatürk heykeli bulunmaktadır. Kültür park, Hakkı ATAMULU'nun Belediye Başkanlığı döneminde 1966'da yapım ve düzenlenmesine başlanılmış 4 yıl gibi kısa bir süre zarfında halk ile birlikte çalışarak tamamlanmıştır. 100.000 m2lik bir alanı kaplayan kültür park içerisinde; Amfi tiyatro, paten koyma sahası, yüzme havuzu, kitaplık, çocuk bahçesi bulunmaktadır. Ağaçlık alanın dışında ise spor sahası ve park cami bulunmaktadır. Kültür park 1970'li yıllar göz önüne alındığında Derinkuyu gibi çok küçük bir ilçe için mükemmel bir varlıktı. Aradan onlarca yıl geçmesine rağmen yine aynı mükemmelliğini korumaktadır. Parkta bulunan ve tamamı Hakkı ATAMULU'ya ait olan 15 yapıt ve heykel bulunmaktadır. Bu yapıtlardan en etkileyici olanı Mustafa Kemal Atatürk'ü mareşal üniformasıyla gösteren 9,15 m boyundaki heykelidir. Bu heykel yapıldığı yıllar itibariyle ve şu an Türkiye'nin en büyük Atatürk heykelidir.
